Porfiria eritropoyética congénita: reporte de un caso y recomendaciones de manejo / Congenital erythropoietic porphyria: case report and management recommendations

La porfiria eritropoyética congènita es una porfiria cutánea no aguda, extremadamente poco frecuente, autosómica recesiva, producida por la deficiencia de la enzima uroporfirinógeno III sintetasa codificada en el gen UROS, en el cromosoma 10q26.2. Esto genera el depósito y la acumulación de porfirinas en las córneas, los huesos y los dientes. Se presenta desde los primeros meses de vida con intensa fotosensibilidad, que se manifiesta con fragilidad cutánea con formación de vesículas, bulas y costras. El curso grave lleva a la mutilación de tejidos acrales, compromiso ocular, anemia hemolítica e hiperesplenismo. El manejo es complejo, basado, sobre todo, en la fotoprotección. Un correcto diagnóstico y enfrentamiento puede mejorar notablemente la calidad y expectativas de vida de estos pacientes. Se presenta el caso de un lactante con porfiria eritropoyética congénita confirmada con el estudio genético.

Congenital erythropoietic porphyria is an extremely rare, autosomal recessive, non-acute cutaneous porphyria, caused by uroporphyrinogen III synthase deficiency, codificated by UROS gene on the chromosome 10q26.2. Porphyrins deposit in cornea, bones and teeth. The first symptoms could be manifested in early childhood, with skin fragility, vesicles and bullae. Severe course produces acral tissues mutilation, eye involvement, hemolytic anemia and hypersplenism. The treatment is complex and it is based in the photoprotection. A correct diagnosis can significantly improve the quality and life expectancy of these patients. We present the case of a child with congenital erythropoietic porphyria confirmed by genetic analysis.

Metabolismo del hemo: las dos caras de los efectos de la acumulación de precursores y porfirinas / Heme metabolism: the janus nature of precursorsand porphyrins / Metabolismo do hemo: as duas faces dos efeitos da acumulação de precursores e porfirinas

Las porfirias son enfermedades metabólicas consecuencia de fallas en la biosíntesis del hemo, caracterizadas por un patrón específico de acumulación y excreción de intermediarios, responsables de su patofisiología. En las porfirias agudas el exceso de ácido d-aminolevúlico (ALA) produce una sintomatología neuroabdominal asociada al daño oxidativo por formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), originadas por autooxidaxión del ALA. En las cutáneas, la sintomatología es producto de la acumulación de porfirinas, que como el ALA, inducen la formación de ROS. Su desencadenamiento se precipita por factores endógenos (ayuno, estrés, hormonas) y/o exógenos (fármacos), en particular algunos anestésicos. Se presenta una revisión de los estudios bioquímicos y genéticos en pacientes con diferentes porfirias obtenidos en el Centro de Investigaciones de Porfirias y Porfirinas (CIPYP), durante los últimos 38 años, que permitieron ampliar el conocimiento sobre las bases moleculares sobre estas patologías. Se describen los logros resultantes del empleo de modelos experimentales de porfiria, inducida farmacológica o genéticamente, que contribuyeron a la clasificación de algunas drogas como prohibidas para pacientes con porfiria. Finalmente, las porfirinas generadoras de ROS, y por ende inductoras de muerte celular, tienen su aplicación para combatir infecciones por organismos hemo-deficientes como Trypanosoma cruzi y también para ser utilizadas como fotosensibilizadores en la terapia fotodinámica (TFD).

Porphyrias comprise a group of metabolic disorders of the heme biosynthesis pathway resulting in a specific accumulation and excretion of intermediates which are responsible for their pathophysiology. Acute porphyrias are characterized by acute neurovisceral symptoms due to the overproduction and accumulation of d-aminolevulinic acid (ALA) which leads to an oxidative damage resulting from the formation of reactive oxygen species (ROS). In cutaneous porphyrias, the symptomatology is a result of porphyrin accumulation which also induces ROS moulding. In both cases, their clinical signs are precipitated by endogenous factors (stress, hormones, low calories intake) and/or exogenous drugs, in particular some anaesthetics. A review of the biochemical and genetic results obtained from patients with different porphyrias, diagnosed at the CIPYP during the last 38 years is presented here, aimed at obtaining additional evidence about the molecular nature of these disorders. The achievements obtained from experimental porphyria models -pharmacologically or genetically induced- are also described, which contributed to the classification of some drugs as prohibited for their use in porphyric patients. Finally, as porphyrins produce ROS and therefore cellular death, they can be used to treat infections by heme-deficient organisms like Trypanosoma cruzi and also as photosensitizers in photodynamic therapy (TFD).

As Porfirias são doenças metabólicas decorrentes de falhas na biossíntese do Hemo, caracterizadas por um padrão específico de acumulação e excreção de intermediários responsáveis de sua patofisiologia. Nas Porfirias Agudas, o excesso de ácido δ-aminolevulínico (ALA) produz uma sintomatologia neuroabdominal associada ao dano oxidativo por formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), decorrentes da auto-oxidação do ALA. Nas Cutâneas a sintomatologia é produto da acumulação de porfirinas, que como o ALA, induzem a formação de ROS. Seu desencadeamento precipita-se por fatores endógenos (jejum, estresse, hormônios) e/ou exógenos (fármacos), especialmente alguns anestésicos. Apresenta-se uma revisão dos estudos bioquímicos e genéticos em pacientes com diferentes Porfirias obtidos no Centro de Investigações de Porfirias e Porfirinas (CIPYP), durante os últimos 38 anos, que permitiram ampliar o conhecimento sobre as bases moleculares destas patologias. Descrevem-se as conquistas resultantes do uso de modelos experimentais de Porfiria, induzida farmacológica ou geneticamente, que contribuíram à classificação de algumas drogas como proibidas para pacientes com Porfiria. Afinal, as porfirinas geradoras de ROS e, por conseguinte, indutoras de morte celular têm sua aplicação para combater infecções por organismos hemo-deficientes como Trypanosoma cruzi e também ser utilizadas como fotossensibilizadores na terapia fotodinâmica (TFD).

Porfiria eritropoyética congénita / Congenital erythropoietic porphyria. Case report

Las porfirias constituyen un grupo de trastornos causados por defectos en la vía de síntesis del grupo hemo. En la porfiria eritropoyética congénita existe deficiencia de la uroporfirinógeno sintetasa, lo que a su vez provoca acumulación de grandes cantidades de uroporfirina I en todos los tejidos; dando lugar a fotosensibilidad con lesiones mutilantes de la piel, eritrodoncia,anemia hemolítica, esplenomegalia, y fragilidad ósea. El diagnóstico definitivo se fundamenta en la demostración de la actividad deficiente de la uroporfirinógeno sintetasa, o la determinación de mutaciones específicas en el gen respectivo. El rasgo histopatológico característico muestra una ampolla subepidérmica y su tratamiento requiere colaboración multidisciplinaria. En el presente artículo se describe un caso de porfiria eritropoyética congénita con la presentación clínica dermatológica clásica...

Ocular Manifestation of Compound Heterozygotic Mutation in Congenital Erythropoietic Porphyria

PURPOSE: Congenital erythropoietic porphyria (CEP) is a rare disorder inherited as an autosomal recessive trait, which is characterized by almost complete reduction of uroporphyrinogen III synthase (UROS) activity. The authors of the present study report a case of congenital erythropoietic porphyria with severe ocular involvement. CASE SUMMARY: A 27-year-old male patient diagnosed with congenital erythropoietic porphyria was referred to our clinic with a history of ocular pain, and foreign body sensation in both eyes. Visual acuity was light perception in both eyes. Severe scarring of eyelids, corneal leukoma with neovascularization, total limbal deficiency and scleromalacia were observed in both eyes. Identification of the uroporphyrinogen III synthase (UROS) gene mutation revealed the patient had a compound heterozygote mutation at p.Q249X (c.745C>T) and p.L237P (c.710T>C) in exon 10. CONCLUSIONS: CEP is clinically characterized by severe cutaneous photosensitivity, hemolytic anemia and porphyriuria. In addition to these manifestations, the authors report a severe ocular involvement in a patient with CEP who had a compound heterozygote mutation at p.Q249X (c.745C>T) and p.L237P (c.710T>C) in exon 10.

Porfiria Congénita Eritropoyética en la Argentina: 4 niños y un caso de manifestación tardía / Congenital Erythropoietic Porphyria in Argentina: 4 children and one late onset case

Las porfirias son la consecuencia de fallas en el metabolismo del hemo. La Porfiria Congénita Eritropoyética (PCE) (enfermedad de Günther) es una porfiria cutánea rara que se transmite en forma autosómica recesiva. Se produce debido a la presencia de mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno III sintetasa (UROIII-S) que llevan a una marcada disminución de su actividad y a la producción y acumulación de elevadas cantidades de porfirinas de la serie isomérica I en plasma, tejidos y huesos, responsables de la severa sintomatología cutánea que generalmente presentan los pacientes con esta porfiria. Se han descripto sólo alrededor de 200 casos a nivel mundial. Su expresión clínica es muy heterogénea, encontrándose desde casos muy graves con severo compromiso cutáneo, transfusión-dependiente, hasta casos leves con escasa sintomatología cutánea. Se presentan 5 casos de pacientes argentinos con PCE, 4 infantiles y uno de manifestación tardía, diagnosticados en el Centro de Investigaciones sobre Porfirinas y Porfirias (CIPYP), que constituyen, hasta el momento, los únicos registrados en Argentina. Se encontraron elevadas cantidades de porfirinas en plasma, sangre, orina y materia fecal y un patrón de porfirinas con predominio de la serie I. La actividad de la UROIII-S estaba reducida en un 25-44% con respecto al valor normal. El diagnóstico certero y precoz de esta porfiria es fundamental para aplicar tempranamente el tratamiento adecuado en cada caso y brindarle al paciente una mejor calidad de vida.

Porphyrias are metabolism disorders caused by a partial deficiency in one of the heme biosynthetic pathway enzymes. Congenital Erythropoietic Porphyria, also termed Günther disease, is extremely rare and is inherited as an autosomal recessive trait that results from the markedly deficient activity of the fourth enzyme in the heme biosynthetic pathway, Uroporphyrinogen III synthase (UROIII-S). This enzyme deficiency leads to an increased production and accumulation of the nonphysiological and phototoxic type I porphyrins responsible for the typical clinical manifestations. The disease severity is markedly heterogeneous, ranging from severe transfusion dependency throughout life to milder adult cases with only cutaneous photosensitivity. Only 200 cases have been described all over the world so far. In this work five Argentinean CEP patients are presented, 4 infantile and one late onset case, diagnosed in the CIPYP which are, as far as it is known, the only cases described in Argentina. Increased amounts of porphyrins were found in plasma, blood, urine and faeces, together with high amounts of the pathogenic type I isomer. Enzyme activity was reduced to 25-44% respect to normal values. Early diagnosis is important for correct treatment so as to prevent the characteristic mutilation of the disease and to improve patient´s life quality.

Congenital erythropoietic porphyria in three siblings.

Congenital erythropoietic porphyria is a rare autosomal recessive disorder that usually presents with marked skin photosensitivity, hypertrichosis, blistering, scarring, milia formation and dyspigmentation of the photo-exposed areas. Three adult siblings (two sisters and one brother) are presented here with variable degree of skin manifestations. During early childhood, all the siblings started showing signs of photosensitivity with darkening of urine color followed by skin blistering over the face and hands. The oldest showed severe sclerodermiform mutilation and the youngest exhibited an initial involvement with hypertrichosis. None of them had any history of convulsions, acute abdominal pain or joint pain. Woods lamp examination and laboratory investigations confirmed the diagnosis.

Porfirias poco frecuentes: Casos detectados en la población argentina / Non frequent porphyrias in the argentinean population

Las porfirias son consecuencia de fallas en el metabolismo del hemo. Se clasifican según el tipo de sintomatología clínica prevalente o el órgano donde se expresa preferencialmente la falla metabólica. En general la deficiencia enzimática está asociada a mutaciones en los genes que codifican para cada una de las enzimas. Están descritos 7 tipos de porfiria diferentes. Se transmiten por carácter autosómico dominante a excepción de la PCE, la PHE y la NPA que son recesivas. Sin embargo, están reportadas variantes homocigotas para el resto de las porfirias de pronóstico y evolución mucho más grave que la forma heterocigota. La descripción de estos casos poco frecuentes, sus tratamientos y evolución, facilitarían tanto el diagnóstico diferencial de la porfiria como el conocimiento de las posibilidades terapéuticas en cada caso. Asimismo para las porfirias heterocigotas con manifestación infantil, su identificación temprana y tratamiento aseguraría una mejor evolución minimizando los riesgos asociados. Se han diagnosticado 5 casos de porfirias agudas en niñas: 2 de PAI, 2 de PV y 1 de CPH. Entre las porfirias cutáneas se presentan 25 casos de PCT infantil, el primer caso de PHE en Argentina, 4 casos de PCE infantil y 1 en un adulto y 2 casos de PPE con compromiso hepatobiliar.

The Porphyrias are a group of diseases resulting from partial deficiencies in one of the heme biosynthetic enzymes. These disorders can be classified on the basis of their clinical manifestations or according the organ where the metabolic deficiency is mainly expressed. In general this enzyme deficiency is associated with mutations in the genes which codify each enzyme. There are 7 types of Porphyrias. They are autosomal dominant disorders with the exception of PCE, PHE and NPA which are recessive. However, some rare and severe cases with recessive inheritance have also been reported. The description of these infrequent cases and their treatments and evolution would make easier the differential diagnosis of Porphyrias as well as the therapeutic possibilities to be applied in each case. Moreover, it is very important the early identification and treatment of infantile heterozygous porphyrias to avoid the risks of associatedd complications. In the CIPYP we have diagnosed 5 cases of infantil Acute Porphyrias: 2 PAI, 2 PV and 1 CPH. In the group of Cutaneous Porphyrias we present 25 cases of infantil PCT, the first case of PHE in Argentina, 4 cases of infantil PCE and 1 adult PCE and 2 cases of PPE with hepatic failure.

Bilateral scleromalacia in a case of congenital erythropoietic porphyria.

A 25-year-old woman presented with gradual dimness of vision in the left eye with history of recurrent cutaneous bullae, photosensitivity and passage of red coloured urine. Examination revealed cataract and high intra-ocular pressure in left eye and symmetrical areas of scleral thinning in both eyes. Systemic features of the patient pointed towards congenital erythropoietic porphyria, which was established by laboratory investigations.

Porfiria cutánea tarda, con infiltraciones calcáreas / Porphyria cutanea tarda with calcium infiltration

La porfiria cutánea tarda es un desorden del metabolismo del hemo, caracterizado por un aumento de porfirinas y porfinuria, como consecuencia de la disminución en la actividad enzimática uroporfirinógeno decarboxilasa. El signo clínico más importante es la fotosensibilidad cutánea. Este traabajo se realiza a propósito de un caso de porfiria tarda con infiltraciones calcáreas, una revisión de la porfiria cutánea tarda como entidad clínica, considerándose en particular su variante esporádica

Congenital erythropoietic porphyria.

A case of congenital erythropoietic porphyria born out of consanguineous marriage with features of red coloured urine, photosensitivity, hypertrichosis of face and extremities, erythrodontia and haemolytic anaemia is reported.

Protoporfiria eritropoyética: reporte de un caso y revisión de la literatura / Protoporphyria, erythrohepatic: report of a case and review of the literature

Se reporta el caso de una niña de 7 años de edad, procedente de Ayacucho (sierra del Perú), con enfermedad de 5 años de evolución caracterizada por prurito y ardor en zonas expuestas. Antecedentes personales y familiares no contributorios. El examen reveló una niña levemente pálida, con gruesas costras color marrón oscuro y úlceras con cicatrices prominentes en nariz, pabellón auricular y dorso de primeros dedos de ambas manos, con severa deformación en flexión de los dedos afectados, acortamiento de falanges distales y distrofia aungueal. Además, presentaba cicatrices atróficas lineales y ovaladas en las mejillas. La biopsia de piel reveló depósito de material amorfo eosinofilico en dermis papilar y reticular, perivascular e intersticial, con lo que se hizo el diagnóstico de protoporfiria eritropoyética. Se presenta el caso y una revisión de la literatura debido a la importancia de diagnosticar a tiempo esta enfermedad y evitar no sólo complicaciones hematológicas o hepáticas, sino también incapacidad manual por la cicatrización retráctil, resultado de un diagnóstico tardío.

Porfirias en la infancia: revisión casuística de 17 casos de niños con porfiria en un servicio de dermatología pediátrica manifestaciones cutáneas evaluación de características hereditarias propuesta terapéutica revisión bibliográfica / Porphyria of infancy: review of 17 cases from a pediatric dermatology service the cutaneous manifestations and hereditary characteristics

Entre agosto de 1987 y diciembre de 1996 se observaron en nuetros servicio de dermatolgía pediátrica, sobrre un total de 37.467 pacientes con consulta de primera vez, 17 niños con diagnóstico confirmado, con una prevalencia del 0,057 por ciento (1 caso de porfiria cada 2.000 consultas de primera vez). Los 17 casos se distribuyeron de la siguiente manera. Porfiria Cutánea Tarda (PCT): 9 casos (52,9 por ciento); Protoporfiria eritropoyética (PPE): 6 casos (35,3 por ciento); Porfiria Variegata (PV): 1 caso (5,9 por ciento) y Porfiria Eritropoyéctica Congénita de Günther (PCE): 1 caso (5, 9 por ciento). Relación: PCT/PPE: 1,5:1. La distribución de frecuencia acorde a sexo y edad fue la siguiente: PCT: relación F/M: 2:1 (F= 6 casos; M= 3 casos); Edad: Rango= 3 a 12 años X= 7 años. PPE: relación F/M: 1:2 (F= 2 casos; M= 4 casos); Edad: Rango= 2 a 11 años X= 7 años. PV: 1 caso de una niña de 8 años. PEC: 1 caso de una niña de 2 meses. El diagnóstico de porfirinas en orina, plasma, eritrocitos y materia fecal y el índice de fluorescencia plasmática, acorde a su correlación clínica. Se evaluaron los antecedentes hereditarios en la mayoria de los pacientes, observándose diferentes cuadros de porfiria comprobados en los familiares, fundamentalmente en los niños portadors de PCT. Los síntomas iniciales estuvieron asociados con fenómenos de fotosensibilidad y aparición de lesiones vesico-ampollares en regiones expuetas, principalmente cara y dorso de manos. La hipertricosis fue constante en los casos de PCT. Hubo compromiso abdominal en los casos de PEC y PV y severa onicodistrofia con hipertricosis, anemia hemolítica y mal estado general en el caso de Günther. Un caso de PCT asociado con leucemia mieloide y otro en un paciente post-transplantado renal (no diálisis). En todos los pacientes con PPE se realizaron biopsias hepáticas con resultados normales...

Congenital erythropoietic porphyria [CEP] a report of two female siblings

Congenital erythropoietic porphyria [CEP] is a rare inherited condition. Two sisters with this disease, 12 and 4 years of age, presented with discoloration of the teeth and hyperpigmentation of the sun exposed areas of the skin. Hypertrichosis, vesicular rash, mutilation of the finger tips, and splenomegaly were also observed. Both passed red urine which was positive for uroporphyrin 1 under UV light. The diagnosis was confirmed with high levels of uroporphyrins and coproporphyrins in a 24 hour specimen Interestingly, there is no known family history of this disorder. These are the first cases of CEP recorded in Sudan. The symptoms improved significantly with avoidance of exposure to sunlight

Congenital erythropoietic porphyria: a case report.

Congenital erythropoietic porphyria is a rare autosomal recessive disorder of heme synthesis resulting from deficiency of uroporphyrinogen III synthase (UROIIIS). It is the most severe porphyria. The clinical manifestations are markedly variable due to the different mutation in the UROIIIS gene. We recently diagnosed a case of congenital erythropoietic porphyria. A 9-year-old boy presented with recurrent ulcers on the skin especially dorsum of the hands and feet since aged 3. The physical examination revealed ulcers on the dorsum of the feet, mutilation of the fingers, fluorescent erythrodontia, and darkening and hypertrichosis of the sun exposed area. Laboratory findings showed mild hemolysis, red urine, increased serum alkaline phosphatase level, and fluorescence of the red blood cell and urine. The histopathology was consistent with porphyria. The urine and plasma porphyrin levels confirmed the diagnosis of congenital erythropoietic porphyria. The administration of oral ultracarbon and topical zinc oxide has been tried.

Porfiria eritropoética congênita em bovino no Estado de Minas Gerais / Bovine congenital erythropoietic porphyria in the state of Minas Gerais, Brazil

Relata-se um caso de porfiria eritropoética congênita em um bovino Holandês Preto e Branco, fêmea, de 9 meses de idade, proveniente da cidade de Machado, MG. O quadro clínico caracterizava-se pela presença de lesöes crônicas de fotossensibilizaçäo observadas nas partes näo pigmentadas do corpo, que apareceram após a exposiçäo do animal à luz solar, aos 4 meses de idade. Além da fotossensibilizaçäo, as alteraçöes macroscópicas mais evidentes foram coloraçäo marrom-avermelhada dos ossos e marrom-rosada dos dentes, causadas pela deposiçäo de porfirina.